Um ponto vulnerável do metabolismo dos tripanossomos é avia de biossíntese de poliaminas. As poliaminas espermina e espermidina, com papel na compactação do DNA, são necessárias em grandes quantidades por células em rápido crescimento. A primeira etapa da síntese dessas poliaminas é catalisada pela ornitina-descarboxilase, enzima que para funcionar necessita de uma coenzima denominada de piridoxal fosfato. O piridoxal fosfato (PLP), derivado da vitamina B6, faz uma ligação covalente ao aminoácido substrato da reação em que está envolvido e age como um aceptor de elétrons, facilitando um grande número de reações. Porém, um inibidor da ornitina-descarboxilase que se ligue permanentemente à enzima teria pouco efeito sobre as células humanas, já que elas repõem rapidamente a enzima inativada, mas teria um efeito adverso ao parasita.

As primeiras etapas da reação normalmente catalisada pela ornitina-descarboxilase. Uma vez liberado do CO₂, o movimento de elétrons é revertido e a putrescina é produzida.

Fonte: David L. Nelson; Michael M. Cox.

Com base nesse mecanismo, foram planejados vários inativadores suicidas, um deles é a difluorometilornitina (DFMO). A DFMO é relativamente inerte em meio extracelular. Quando ela se liga à ornitina-descarboxilase, a enzima é rapidamente inativa. O inibidor age proporcionando uma nova alternativa para receber os elétrons na forma dos dois átomos de flúor intencionalmente posicionados, que são excelentes grupos de saída. Em vez de fazer os elétrons se moverem para o anel da estrutura do PLP, a reação leva à liberação de um átomo de flúor. O S- de um resíduo de cisteína do sítio ativo forma então um complexo covalente com o produto de adição altamente relativo do inibidor da PLP, uma reação essencialmente irreversível. Dessa maneira, o inibidor faz o próprio mecanismo da ação enzimática matar a enzima.

Fonte: David L. Nelson; Michael M. Cox.

O que fora visto até agora é o reconhecimento da estrutura enzimática e o seu mecanismo como um guia para a síntese racional de fármacos podendo auxiliar nas descobertas de novos agentes farmacêuticos.

Bibliografia:

David L. Nelson; Michael M. Cox. Lehninger Princípios de Bioquímica. 6 ed. Rio grande do Sul: Artmed, 2014.

Dax, Chental et all.  Selective Irreversible Inhibition of Fructose 1,6-Bisphosphate Aldolase from Trypanosoma brucei.  ACS physical chemistry, 2020.

       Os coronaviroses (CoVs) são causados por um vírus do tipo RNA de fita única. São exemplos de síndrome respiratória aguda causada por coronavirus: a SARS-CoV e a síndrome respiratória do oriente médio (MERS-CoV). O genoma da SARS-CoV-2 compartilha cerca de 79% com a SARS-CoV e 50% com a MERS-CoV. Usando técnica de modelagem por homologia, o atual vírus apresenta, junto com seu antecessor, uma estrutura de ligação na polimerase RNA-dependente RNA (RdRp), necessitando de um molde de RNA para produzir RNA viral, esse domínio é essencial para replicação viral e um potencial para drogas anti-SARS.

      Utilizando-se de docking molecular para elucidar a interação de três drogas: Galidesivir, Favipiravir e Pencioclovir, a análise revelou um número significativo de interações de proteína-ligante, incluindo ligações de hidrogênio e interações hidrofóbicas. Galidesivir (A) estabelece quatro interações hidrofóbicas e seis ligações de hidrogênio com a RdRps. Favipiravir (B) estabelece sete interações hidrofóbicas e cinco ligações de hidrogênio. Penciclovir (C) estabelece cinco interações hidrofóbicas e sete ligações de hidrogênio. O que chama a atenção é que todas essas três drogas interagem com o centro catalítico formado por Asp⁷⁶⁰ Asp⁷⁶¹ (abreviatura para o aminoácido aspártico).

                                                                                Fonte:  Zhang, Wen-Fa et all.

        Note como o agrupamento trifosfatado está presente em ambas as moléculas e a presença de anéis de carbono com nitrogênio, isso tudo é sinal que a proposta de uma nova droga deve contê-los, indicando um caminho a ser trilhado com uma lanterna, diferentemente de partir às cegas em busca de uma promessa.  Como a RdRps é bem conservada nos coronavirus, há a possibilidade de uma droga “universal” que tenha efeito na maioria dos vírus dessa família, dando, assim, uma resposta rápida a surtos futuros.

Bibliografia:

BASIL, USP. Modelagem e Engenharia de Proteínas. Disponível em: http://www.gradadm.ifsc.usp.br/dados/20102/FFI0776-1/Aula_06_Docagem_molecular.pdf. Acesso em: 26 de junho de 2020.

Zhang, Wen-Fa et all. Novel Coronavirus Polymerase and Nucleotidyl-Transferase

Structures: Potential to Target New Outbreaks. ACS physical chemistry, 2020.

Wang, M et all. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res, 2020.

Depois do surto, em 2002, ocasionado pelo SARS-CoV, na região sul da China, o interesse da sociedade científica se voltou ao corona vírus. Tal surto infectou 8000 pessoas e com 774 mortes registradas.  Os cientistas mapearam os genes tanto do vírus da SARS quanto de outros coronas presentes em animais silvestres como morcegos, ratos e etc., que representam um ”grande reservatório” de outras doenças. O constante contato humano com esses animais promove um “salto” de alguns patógenos, sendo os vírus, de um modo geral, os mais perigosos devido a sua facilidade de transmissão.

Assim como podemos saber sobre nossos antepassados, vasculhando os registros de nascimento dos pais, de avós e dos parentes antes deles, algo semelhante pode ser aplicado ao vírus. O que se propõe é uma comparação genética do SARS-CoV e SARS-CoV-2 e os demais coronas que rodeiam a região de Wuhan, onde ocorreu o começo do surto.

Usando bancos de dados genéticos, programas de alinhamento e edição, a comparação dos genomas virais com o SARS-CoV-2 mostrou os seguintes resultados:

Fonte: PARASKEVIS, D. et al.

Na imagem acima, temos o SARS-Cov-2 contra sequências do subgênero covirus. Regiões de discordância filogenéticas estão em cores. De 0 até 10901-pb (pares de base) as similaridades com a forma viral da SARS-CoV, do surto anterior, mostram baixas similaridades com o atual e na faixa de 10901-pb até 22830-pb, é onde ocorre um pico de similaridade e, na sequência, decai bruscamente. Na faixa de 22830-pb ocorre outro pico e também uma queda. No gráfico de filogenética mostra a localização do covirus de Wuhan levando em conta as faixas de pares de base e em todas as faixas as similaridades com as formas silvestres são muito idênticas. Fazendo essa análise com outros covirus, é perceptível a grande similaridade entre o SARS-Cov-2 com o covirus de ratos e morcegos, mostrando um maior parentesco com eles do que com a forma virulenta passada, o SARS-CoV.

Esses resultados, infelizmente, não provam qual animal passou, de fato, o covirus para os humanos, o que pode-se concluir é essa pandemia é causada por um vírus cujo parentesco passa distante das formas virulentas já registradas, desconstruindo as notícias falsas e boatos de arma biológica, no qual se fosse real o parentesco seria mais próximo de alguma outra forma já conhecida pela sociedade chinesa.

Bibliografia:

MARTIN, Darren P. et al. RDP4: Detection and analysis of recombination patterns in virus genomes. Virus Evolution, [S. l.], v. 1, n. 1, p. 1–5, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1093/ve/vev003

PARASKEVIS, D. et al. Full-genome evolutionary analysis of the novel corona virus (2019-nCoV) rejects the hypothesis of emergence as a result of a recent recombination event. Infection, Genetics and Evolution, [S. l.], v. 79, n. January, p. 104212, 2020. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.meegid.2020.104212

WHO. Novel Coronavirus ( 2019-nCoV ). WHO Bulletin, [S. l.], n. JANUARY, p. 1–7, 2020.

ZHU, Na et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine, [S. l.], v. 382, n. 8, p. 727–733, 2020. Disponível em: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017